方舟子的Blog

   
诺贝尔文学奖和和平奖的权威性历来有争议，而物理、化学、生理学或医学这三个科学类的奖项的崇高地位却是公认的。即便如此，科学类诺贝尔奖授予了不配获奖的人，错过了应该获奖的人，也是屡见不鲜的。生物的遗传物质被证明是脱氧核糖核酸（DNA），这称得上是20世纪最重大的科学发现之一，但是其发现者美国生物化学家奥斯瓦尔德·艾弗里却没有因此获得诺贝尔生理学或医学奖。从艾弗里在1944年宣布其重大发现，到1955年以78岁高龄逝世，诺贝尔颁奖委员会有十年的时间可以考虑，为什么没有选择艾弗里？诺贝尔颁奖委员会当年的提名和评审情况现在已解密，我们也得以知道这个诺贝尔奖历史上最大的遗憾之一是如何造成的。

   
艾弗里的实验材料是肺炎双球菌，这是一种引起肺炎的细菌，在抗生素发明之前，一直是人类的主要杀手。它对小鼠的危害更严重，往小鼠体内注入一个肺炎球菌，就能导致小鼠死亡。但是并不是所有的肺炎球菌都能引起感染。有的肺炎球菌缺乏一层外膜，不能引起感染，它们看上去比较粗糙，被叫做粗糙（R）品系。那些看上去比较光滑的光滑（S）品系细菌包着一层多糖外膜，能抑制体内白细胞的吞噬作用，因此能够引起感染。当然，如果加热杀死S品系的病菌，它们也失去了感染能力。但是1928年，在英国卫生部任职的医生弗雷德里克·格里菲斯发现了一个奇怪的现象，将被杀死的S品系细菌和活的R品系细菌混合在一起后，注入小鼠体内，却导致了小鼠死亡。从小鼠的尸体中，找到了活的S品系的细菌。看来，S品系细菌虽然已被杀死，却含有一种物质，能指导R品系细菌合成多糖外膜，将之转化成有感染能力的R品系。这种“转化因子”就是遗传物质，它究竟是什么呢？

   
1935年，美国洛克菲勒学院的艾弗里、柯林·麦克劳德和麦克林·麦卡提开始试图纯化这种能把R品系转化成S品系的转化因子并鉴定其化学成分。他们用了近10年的时间从事这项研究，在1944年发表报告说，他们已经将转化因子从S品系细菌的抽取物分离、纯化出来，它的活性极强，600万分之一就能导致转化。化学分析表明转化因子是一种分子量至少高达50万的大分子，由DNA组成，蛋白质杂质的含量少于百分之一（后来又进一步减少到少于万分之二。这些杂质实际上是核苷酸的降解产物，而不是蛋白质杂质）。用蛋白水解酶（能将蛋白质降解）或核糖核酸酶（能将核糖核酸即RNA降解）处理转化因子，都不影响其转化能力，但是如果用脱氧核糖核酸酶（能将DNA降解）处理，其转化能力就消失了。这就证明了转化因子是DNA。

   
这个结果完全是意想不到的，在此之前人们甚至不知道细菌也有DNA，而以为那是真核生物的特征。当时人们普遍相信只有结构非常复杂的蛋白质才可能是遗传物质。人们猜想，既然基因能够控制那么多、那么复杂的生物性状，那么构成基因的遗传物质也一定是一种非常复杂、非常多样的化学物质，才能承担做为基因的艰巨任务。蛋白质恰好是结构最复杂、最多样的分子，相比之下，DNA则太简单了。因此很多人都不愿承认艾弗里的实验结果。艾弗里又是个非常谦逊、低调、内向的人，不热衷于介绍自己的工作，即使受学术会议邀请去做演讲，也往往让年轻的同事代劳。1945年英国王家学会授予他在科学界有着很高荣誉的科普利奖章，他却懒得前往英国接受，而由学会会长把奖章送到他在纽约的实验室。难以想像这样的人会去斯德哥尔摩做演讲介绍自己的研究结果。

   
诺贝尔生理学或医学奖获奖者是由斯德哥尔摩的卡罗林斯卡医学院全体教授投票决定的。当时卡罗林斯卡医学院只有二十几位教授，由其中的三位组成诺贝尔奖委员会，由他们对被提名者进行讨论、确定最后候选人的名单提交表决。每年世界各地的科学家都会向诺贝尔奖委员会提名许多人竞争当年的诺贝尔奖，委员会从中挑出一部分被提名者，分别由一名委员或医学院的其他教授做出书面评价，据此委员会把被提名者分成三类：一、不值得获奖；二、目前不值得获奖；三、值得获奖。只有最后一类的人选（只剩几个）才提交给全体教授讨论、表决。当时卡罗林斯卡医学院的教授大部分都不做基础研究，对生物医学的进展实际上很不熟悉，少数从事基础研究的教授的意见就很受重视。

   
因此，要获得诺贝尔奖，首先必须有人提名。自1930年代初期起，几乎每年都有人提名艾弗里，不过，在1946年以前，艾弗里是由于其他工作被提名的：他发现肺炎双球菌的抗原特性取决于其外膜多糖。但是和对遗传物质的看法相似的是，当时人们普遍认为抗原特性取决于细胞表面的蛋白质，不相信艾弗里的结果，怀疑其结果是因为多糖掺杂了蛋白质杂质导致的。在1946年以前，艾弗里有四次进入了第二轮名单，即诺贝尔奖委员会对其工作做了书面评价，但是评价的结果都认为他的发现不值得获奖。

   
1946年起，开始有人在提名艾弗里时提到他对遗传物质的研究。当时全世界研究核酸的生物化学家很少，其中的两个恰好都是卡罗林斯卡医学院的教授：化学教授艾纳·哈马斯登和他的前学生、细胞研究与遗传学教授托布真·卡佩森。这两个人对艾弗里成果的评价无疑会对医学院的其他教授有决定性的影响。不幸的是，这两个人都相信只有蛋白质才有可能是遗传物质，而且他们根据自己的研究经验，知道很难除去DNA中的蛋白质杂质，从而不相信艾弗里的实验结果。1946年，由哈马斯登对艾弗里的实验做了简短的书面评价，他对艾弗里的结果持批评态度，认为艾弗里的DNA被蛋白质杂质污染了，蛋白质才是转化因子。

   
接下来的几年，有一些实验室用其他实验证实了艾弗里的结论，艾弗里的发现已获得了独立验证。1952年，艾弗里再次进入了诺贝尔奖第二轮提名名单，由细菌学教授伯恩特·马尔姆格伦对之做了书面评价。马尔姆格伦综述了这几年来的有关研究，认为蛋白质不太可能是转化因子。但是他的结论却是，要把DNA做为转化因子仍然缺乏最后的证据，因此认为艾弗里的发现目前不值得获奖。

   
“最后的证据”是在1952年出现的。激烈批评艾弗里实验的人中，有多位是所谓“噬菌体小组”的成员。这个非正式组织包括从1940到1960年间那些研究噬菌体遗传学的科学家，他们都以噬菌体为材料研究遗传的物质基础，但是他们也都是把基因当成蛋白质来研究的，不相信DNA具有做为遗传物质所必备的复杂性。但是，在1952年，这个小组的两名成员艾尔弗雷德·赫尔希和马莎·切斯在做噬菌体实验时，出乎意料地发现DNA是遗传物质，他们才改变了立场。与艾弗里实验的遭遇不同，赫尔希－切斯的实验结果未遭到什么批评就很快被人们普遍接受，甚至被当成了DNA是遗传物质的最后证明。事实上，这个实验只是用不同的实验方法，在另一种生物体上得出了支持艾弗里实验的结果，其精确程度还远远不如艾弗里实验。

   
赫尔希－切斯的实验结果是在1953年冷泉港的大会上，与詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克提出的DNA双螺旋模型一起介绍给与会者的。DNA双螺旋模型解释了为什么结构似乎很简单的DNA分子能够担当做为遗传物质的重任，消除了人们接受DNA为遗传物质的最后一个障碍。沃森也曾经是噬菌体小组的成员。由于噬菌体小组在分子生物学领域的巨大影响力，越来越多的人相信DNA是遗传物质。

   
1954年，艾弗里最后一次进入了诺贝尔奖第二轮提名名单，由哈马斯登做书面评价。哈马斯登在评价中没有提及赫尔希－切斯的实验结果和沃森－克里克的DNA双螺旋模型，不过他承认DNA就是转化因子，艾弗里的发现很重要。但是，他又指出，转化的机制还不清楚，因此在目前这个发现不值得获奖。艾弗里又没能进入最后一轮候选名单供表决。即使艾弗里的发现被提交表决，也很可能不会获胜，这是因为1953年的诺贝尔生理学或医学奖已颁发给了生物化学领域的重大发现（三羟酸循环和辅酶的发现），1954年不太可能继续颁发给生物化学——最后表决颁发给脊髓灰质炎（小儿麻痹症）病毒的研究者。

   
1955年，艾弗里逝世，永远失去了获得诺贝尔奖的机会。假如艾弗里多活几年，分子生物学成为了显学，自1958年起诺贝尔奖开始频繁地发给对分子生物学做出重大贡献、甚至贡献不怎么重大的人，艾弗里是否有可能分享殊荣？很可能不会。同时期另一位对DNA的研究做出重大贡献的美国生物化学家欧文·查加夫活到了2002年（活了97岁！），就一直没有获得诺贝尔奖，并为此忿忿不平。此时分子生物学虽然风光一时，但是出现在聚光灯下的是那些曾经非常蔑视艾弗里的工作、以“贬低生物化学”著称的噬菌体小组的成员。事实上，艾弗里差点被人遗忘。噬菌体小组在历史上声名显赫，但是成果却很少，与其名声并不相配。在噬菌体小组做出的成果中，最著名的便是赫尔希－切斯实验，比它早了8年的艾弗里实验就受到了排斥。在介绍分子生物学历史的早期著作中，赫尔希－切斯实验被当成了证明DNA是遗传物质的唯一实验。在艾弗里同事们的抗议下，艾弗里实验才被补充进去。直到今天，在教科书中，艾弗里实验与赫尔希－切斯实验仍被一起介绍，其实二者的重要性并不能相提并论。

   
以艾弗里的性格，他应该不会渴望获得诺贝尔奖。他也不需要靠诺贝尔奖为自己增辉。分子遗传学的历史要从艾弗里艰苦卓绝的伟大实验讲起，今天没有哪个生物系的学生会不知道艾弗里的实验，而大多数诺贝尔奖获得者的工作又有多少人知道？有的人获得诺贝尔奖，是为自己增辉，有的人获奖却是为诺贝尔奖增辉。艾弗里没有获得诺贝尔奖，是诺贝尔奖的遗憾，不是艾弗里的遗憾。

2008.1.7

（《经济观察报》2009.01.19）